Sau một loạt các vụ đánh bom quốc tế liên tiếp mà trong đó có sự hủy diệt của một Trung tâm Thương mại hư cấu tại Vienna, một làn sóng hoảng loạn và sợ hãi của quần chúng bắt đầu xuất hiện trên toàn cầu. Những hành vi đó là cuối cùng được quy cho Brotherhood of Nod và lãnh đạo của họ, Kane. Hội đồng Bảo an Liên Hiệp Quốc nhận ra Nod đang bắt đầu hé mở về một kế hoạch kéo dài hàng thế kỉ để thống trị thế giới, và ra lệnh trừng phạt thông qua một tổ chức dựa trên khối G7, lực lượng đặc nhiệm Global Defense Initiative, vô tình thiết lập một cuộc xung đột sẽ leo thang thành chiến tranh thế giới.Chỉ huy quân Global Defense Initiative, người chơi sẽ trở thành công cụ trong việc tiêu diệt lực lượng Nod ở châu Âu. Dưới sự chỉ huy của tướng Mark Jamison Sheppard, người chơi hoàn thành một loạt các nhiệm vụ khác nhau, từ việc bảo vệ an ninh một bãi biển để cứu dân thường và các nhà khoa học để bảo vệ căn cứ GDI từ các cuộc tấn công của Nod. Người chơi sẽ được đưa đến chiến trường ở các nước khác nhau của châu Âu như Đức, Ba Lan, Áo, Cộng hòa Séc, và nhiều hơn nữa. Một yếu tố chính trong chiến dịch là một vụ bê bối quốc tế gây ra bởi Nod bằng cách thao túng phương tiện truyền thông làm cho thế giới tin rằng GDI cố ý tấn công và phá hủy một ngôi làng dân sự, giết chết trẻ em trong quá trình (thực ra việc này sau được điều tra ra do GDI dàn dựng để làm Kane bị sao nhãng, mất cảnh giác). Điều này dẫn đến việc cắt giảm tài trợ của GDI, buộc người chơi phải chơi một số nhiệm vụ với lực lượng hạn chế. Cuối cùng, người chơi công phá Temple of Nod ở Sarajevo, Bosnia, được Kane sử dụng như là căn cứ chính.

"Thành lập bởi Liên Hiệp Quốc, Global Defense Initiative có một mục tiêu: Loại trừ chủ nghĩa khủng bố đa quốc gia trong nỗ lực để bảo vệ tự do."

"Brotherhood of Nod, một tổ chức xã hội cổ đại và bí mật, duy trì mối quan hệ mạnh với hầu hết các tổ chức khủng bố toàn cầu. Được chỉ huy bởi người đàn ông này, chỉ được biết đến là Kane, mục tiêu lâu dài của Nod là không rõ. Tuy nhiên, các hoạt động gần đây bao gồm: mở rộng hành vi vào các quốc gia bị tước quyền bầu cử, đầu tư khối lượng lớn vào thị trường thương mại toàn cầu, và thao túng mạnh mẽ các phương tiện truyền thông đại chúng quốc tế.